Isten hozott Liberty Cityben, Amerika legelzüllöttebb városában!

Átvertek és hagytak volna meghalni. Most rajtad áll, hogy véres bosszút veszel azokon, akik ezt tették veled, vagy hagyod, hogy a város torolja meg tetteid! Nem lesz könnyű dolgod, ugyanis a maffia főnökök mind egy kis szívességre várnak, korrupt rendőrök vannak a nyomodban, és ha mindez nem lenne elég, az utcai bandák is holtan akarnak látni.
Ölnöd, lopnod és csalnod kell, hogy kimaradj a komolyabb balhékból! Itt akármi megtörténhet… és biztos lehetsz benne, hogy meg is fog.

A történet egy fiatal, kisstílű bűnöző alvilági szervezetekbe való beépülése, valamint az őt átverő két társa, Catalina és Miguel által felállított csapda megtorlása körül forog. Egy bankrablás során ugyanis Catalina nyaktájékon lövi a főszereplőnket, aminek köszönhetően az elveszti hangját és összeesik. A rendőrség elkapja a földön vergődő bűnözőt, majd miközben átszállítanák a városi fogdába, egy szerencsés fordulatnak köszönhetően kiszabadul az őt szállító rendőrségi konvoj szorításából. Ekkor ismerkedik meg az egyik rabbal, 8-ballal is, aki segít egyengetni zűrös útjait a városban. Arról semmilyen információnk sincs, hogy a konvojban utazó öregember ki is valójában... annyiban viszont biztosak lehetünk, hogy a Colombian Cartel tagjai kizárólagosan az ő kiszabadításáért támadtak a rendőrségi csoportra.

A játék ezen pontjától kezdődően, kisebb-nagyobb munkákat kell teljesítenünk, hogy elérhessük végső célunkat… na és persze hogy kiérdemeljük a városban kialakult alvilági szervezetek elismerését.