Isten hozott Liberty City-ben, Amerika legelzüllöttebb városában! Átvertek és hagytak volna meghalni. Most rajtad áll, hogy véres bosszút veszel azokon, akik ezt tették veled, vagy hagyod, hogy a város torolja meg tetteid! Nem lesz könnyű dolgod, ugyanis a maffia főnökök mind egy kis szívességre várnak, korrupt rendőrök vannak a nyomodban, és ha mindez nem lenne elég, az utcai bandák is holtan akarnak látni. Ölnöd, lopnod és csalnod kell, hogy kimaradj a komolyabb balhékból! Itt akármi megtörténhet… és biztos lehetsz benne, hogy meg is fog.

A történet egy fiatal, kisstílű bűnöző alvilágba való beépülése, valamint az őt átverő két társa, Catalina és Miguel által felállított csapda megtorlása körül forog. Egy bankrablás során ugyanis Catalina nyaktájékon lövi a főszereplőnket, aminek köszönhetően az elveszti hangját és összeesik. A rendőrség elkapja a földön vergődő bűnözőt, majd miközben átszállítanák a városi fogdába, egy szerencsés fordulatnak köszönhetően kiszabadul az őt szállító rendőrségi konvoj szorításából. Ekkor ismerkedik meg az egyik rabbal, 8-ballal is, aki segít egyengetni zűrös útjait a városban. Arról semmilyen információnk sincs, hogy a konvojban utazó öregember ki is valójában... annyiban viszont biztosak lehetünk, hogy a Colombian Cartel tagjai, kizárólagosan az ő kiszabadításáért támadtak a rendőrségi csoportra.

A játék ezen pontjától kezdődően, kisebb-nagyobb munkákat kell teljesítenünk, hogy elérhessük végső célunkat… na és persze hogy kiérdemeljük, a városban kialakult alvilági szervezetek elismerését.